Results online for Innovation project Dutch Kidney Foundation

8 January 2019

Today the Dutch Kidney Foundation has published the conclusions on their website regarding the Innovation Project that took place at the Departments of Biochemistry and Nephrology of the Radboudumc and ultimately lead to the founding of Mercurna. The project description and conclusions were as follows:

Personalized treatment of inflammatory glomerular diseases by kidney-targeted delivery of multi-target mRNA-based drugs

Projectcode 16OI22 Projectleider De heer prof.dr. R Brock Programma Innovatie Organisatie Radboudumc Afdeling Biochemie Startdatum 1-09-2016 Looptijd 14 maanden Toegekend € 100.000,00

Trefwoorden
Soort: Cellijnen, dieronderzoek; fundamenteel, toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Glomerulonephritis, NT-peptide, mRNA’s, doelgerichte aflevering van medicijnen

Doel
Het ontwikkelen van een proof-of-concept om nierfilterontsteking (glomerulonefritis) effectief en zonder bijwerkingen te behandelen door doelgericht mRNA’s (bouwtekening voor het maken van eiwitten) voor ontstekingsremmende eiwitten af te leveren aan ontstoken nierfiltercellen. Het uiteindelijke doel is de doorontwikkeling tot een behandeling voor nierfilterontsteking in mensen.

Samenvatting
Ontsteking van het nierfilter (glomerulonephritis) speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van veel nierziekten en kan leiden tot een onomkeerbaar verlies van nierfunctie. Al 50 jaar worden patiënten met nierfilterontsteking behandeld met medicijnen die het afweersysteem in het gehele lichaam onderdrukken en veel bijwerkingen hebben. Bovendien kan de huidige behandeling de verergering van nierschade wel vertragen, maar niet stoppen. Een behandeling die specifieker en effectiever de ontsteking in het nierfilter aanpakt, zonder bijwerkingen, zou een belangrijke vooruitgang zijn. In vooronderzoek is een stukje eiwit (een nier-targeting peptide (hierna NT-peptide)) ontdekt, afkomstig van een lichaamseigen eiwit, dat goed in cellen van het nierfilter kan binnendringen. Doordat het NT-peptide een specifieke receptor op deze nierfiltercellen gebruikt kan het doelgericht medicijnen aan ontstoken cellen afleveren. Het NT-peptide blijkt onder andere in staat om stukjes genetisch materiaal, het mRNA, af te leveren via de specifieke receptor. mRNA is een tijdelijke ‘bouwtekening’ voor het aanmaken van eiwitten en een veelbelovende nieuwe generatie van medicijnen. Het lichaam breekt mRNA na zijn werking af zonder blijvende verandering van het eigen genetisch materiaal (DNA), en daarmee is mRNA bijzonder veilig. De hypothese is dat het NT-peptide geschikt is om mRNA’s voor ontstekingsremmende eiwitten af te leveren in nierfiltercellen, die zichzelf hiermee kunnen beschermen tegen schade door ontsteking. De onderzoekers zullen mRNA’s testen voor eiwitten die verschillende oorzaken van de nierfilterontsteking tegengaan. Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van een baanbrekende nieuwe behandeling om in de toekomst patiënten met nierfilterontsteking efficiënt en zonder bijwerkingen te kunnen behandelen.

Vraagstelling:

• Ontwikkelen en testen van nanodeeltjes die NT-peptiden en mRNA’s bevatten voor eiwitten die een rol spelen bij nierfilterontsteking

• Evalueren van de optimale concentratie van nanodeeltjes voor een hoge aanmaak van ontstekingsremmende eiwitten in de nierfilter

• Testen van de behandeling met nanodeeltjes die een of meerdere mRNA’s bevatten in diermodellen met nierfilterontsteking

Conclusies
De onderzoekers zijn erin geslaagd om nanodeeltjes te ontwikkelen die mRNA’s voor verschillende ontstekingsremmende eiwitten bevatten. Door middel van het NT-peptide aan het oppervlak zijn de nanodeeltjes in staat om nierfiltercellen binnen te dringen en doelgericht mRNA’s af te leveren. Het ontwikkelen van deze mRNA/NT-peptide-bevattende nanodeeltjes was een tijdrovend proces waarbij verschillende formules zijn getest. Een specifiek nanodeeltje (lipide nanodeeltje) bleek het meest efficiënt te zijn in het binnendringen van het nierfilter en het remmen van ontstekingen. Door de nierfiltercellen binnen te dringen konden de mRNA’s de aanmaak van een bepaalde cytokine (molecuul dat een rol speelt in de afweer) in de ontstoken nierfiltercellen induceren. Het cytokine had een ontstekingsremmend effect, echter was dit nog te klein voor een behandeling. Toekomstig onderzoek in diermodellen en klinische studies zijn nodig voor het ontwikkelen van een succesvolle behandeling. Dit onderzoeksproject heeft een aantal belangrijke hindernissen genomen en een pad ingeslagen naar aangrijpingspunten voor nieuwe medicijnen voor nierfilterontstekingen. De bevindingen zijn nog niet getest in de voorgestelde diermodellen, maar er zijn al belangrijke stappen gezet om doelgericht medicijnen in ontstoken niercellen af te leveren. Hierdoor is een meer specifieke en efficiënte behandeling een stap dichterbij.

Source: Nierstichting